2015.05.20

癌症治療新趨勢：死裡復活的基因免疫細胞治療

作者：方麗華（和信治癌醫院資深臨床藥師）

1990年代，基因治療獲得初步的成功。方法之一是利用病毒當做郵差，把基因送到體內，再讓病毒感染身體某個器官的細胞，接著基因就嵌入細胞的DNA(去氧核醣核酸)內，最後基因就開始表現在身體的正常功能。比如肝細胞缺乏某種酵素，就利用某種會感染肝臟的病毒，將基因先轉植到病毒體內，然後將病毒施打到體內，接著病毒會感染肝細胞，同時也會將基因轉植到肝細胞內，於是肝細胞開始製造當初所缺乏的酵素。

但不幸地，當初基因治療的挫敗，乃是病毒不一定會乖乖聽話，它不但感染了肝細胞，也感染大量的吞噬細胞，造成猛烈的免疫反應，導致病人死亡，凸顯出把基因安全有效地傳送到目的地有多麼的困難！另外的瓶頸是，最安全的輸送往往又最沒效率。如同郵差將信送到正確的地點成功率很低；有效率的，往往又四處亂送，造成戰火四起。這些心碎的失敗經驗，也讓基因治療更具挑戰性，同時也造成臨床應用上的阻礙。

醫學研究人員，痛定思痛，首要是找出安全適合的運輸工具。病毒中的腺病毒(adenovirus)會引起致命的反應、反轉錄病毒會誘發致癌。科學家目前認為較適合的載體郵差是腺相關病毒 (adeno-associated viruses) ，它不會讓人生病，另外它有不同的血清型，會倾向感染各種特定類型的細胞或組織，如眼睛、肝臟、心臟或腦部。目前有許多搭配這些郵差載體的基因治療，有帕金森氏症、阿茲海默症、心臟衰竭、失明等臨床試驗正進行中。第二種常用的基因載體是慢性病毒屬(Lentivirus)的反轉錄病毒，也就是愛滋病毒的簡化版病毒，它會避開免疫系統，也不會干擾致癌基因。

另外一種方法來是將戰場從體內先轉移到體外。也就是將身體的細胞移至體外，經基因轉植成功後的修復細胞，再重新注入體內，傳遞給後續產生的子細胞。

目前最備受矚目的是利用基因治療的概念，用在治療異體幹細胞移植都失敗的急性淋巴白血病，就是利用自己身體內的免疫的淋巴T細胞，經改裝後，來殲滅癌細胞。

人類的免疫淋巴細胞，大略分為自然殺手細胞、B細胞、T細胞。B細胞是有眼睛的抗體細胞，每種癌細胞表面都有代表自己身份證的表面抗原，所以只要有癌細胞的身份證(表面抗原)，就可製造找得到癌細胞的B 細胞抗體。

T細胞是孔有武力的殺手，卻是個視障，它看不清楚癌細胞在哪裡。2014年10月的《新英格蘭醫學期刊》報導了美國賓州大學兒童醫院30位對幹細胞移植治療失敗的急性淋巴白血症病人。利用取出病人的免疫T細胞，改裝成定向嵌合抗原受體（CAR19, chimeric antigen receptor 19）。就是將會辨識癌細胞上抗原編號CD19的B細胞基因，利用慢性病毒(lentivirus)當郵差送到病人自己的T細胞內，利用病毒將B細胞基因送到T細胞做定向嵌合，於是製造出帶有B細胞眼睛加上有殺手能力的變型金剛T細胞，然後以每公斤體重20.6×106 CAR19細胞量送回病人的身體內。於是T細胞有了B細胞的眼睛，就可以搜尋有抗原19表現的血癌細胞，然後尾隨攜帶的T細胞，一擁而上，將癌細胞殲滅。而且循環中的CAR19的 T細胞可以持續很久，所以只需要一次的細胞治療。

但它也有無法處理的問題，因為它可能存在很久。所以副作用也就如影相隨，拿不掉，同時它也會打死所有帶有抗原19身分證的正常細胞。看來用自己的免疫來操控解決癌症的細胞治療，將成為未來癌症治療的新顯學。

(圖：取出病人的T細胞，利用慢性病毒將B細胞的CAR19基因送到T細胞內，最後T細胞的表面會長出會找癌細胞表面抗原CD19的抗體。再將變形後的T細胞輸注病人的體內。)

資料來源：
康健雜誌
http://www.commonhealth.com.tw/blog/blogTopic.action?nid=1103