台灣免疫細胞應用協會 -- 改造巨噬細胞來抗癌! CAR-M 的機遇及挑戰
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2018年9月衛福部發布「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法」,開放包括適用於癌症病患的免疫細胞療法。

各醫療機構細胞治療相關資訊,可上衛生福利部細胞治療技術資訊專區或參考衛生福利部核定之細胞治療技術施行計畫

本協會非醫療單位,僅協助提供相關資訊諮詢服務。癌症治療相關醫療問題請洽詢醫療單位負責醫師。

改造巨噬細胞來抗癌! CAR-M 的機遇及挑戰

 

近十年來,免疫療法和個人化藥物為癌症治療主流。其中,嵌合抗原受體 T 細胞(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)療法提升某些血癌的存活率,但是複雜的腫瘤微環境使 CAR-T 在實體瘤治療無用武之地。然而,根據一些研究和臨床試驗指出,嵌合抗原受體巨噬細胞(CAR-Macrophage, CAR-M)可望解決這樣的困境。

巨噬細胞是一種免疫細胞,它可調節各種生理功能。取決於生物體微環境,可分為 M1 巨噬細胞和 M2 巨噬細胞。前者能促進發炎而導致免疫系統活化,後者能分泌生長因子和發炎抑制因子來抑制發炎。

另外,巨噬細胞是進入腫瘤微環境的首批細胞之一,腫瘤微環境有利於 M2 巨噬細胞來促使宿主免疫反應失去活性。

CAR-M 與 CAR-T 技術非常相似,從患者中分離出血液巨噬細胞/單核球(monocyte),然後對這些細胞進行遺傳改造,以引入外源 DNA,進而在巨噬細胞表面產生嵌合抗原受體。

當受體表現後,巨噬細胞被注入患者體內,這些含嵌合受體的細胞可以辨識癌細胞上的抗原並且吞噬癌細胞,進而破壞它們。一旦癌細胞被破壞,巨噬細胞將扮演抗原呈現細胞(antigen-presenting cell, APC)展示癌細胞的片段,進而活化 T 細胞。

然而,CAR-M 的主要障礙是改變巨噬細胞的 DNA,因為它們天生對病毒轉導具有抗性。

在一項臨床前概念驗證研究中,賓州大學的研究團隊設計了人類表皮生長因子受體 2(HER2)CAR-M細胞。他們證明了單核球輸注減少了實體瘤的負荷。此外,CAR-M 細胞能夠將腫瘤微環境中的 M2 抗發炎巨噬細胞活化為 M1 促發炎狀態。CAR-M 細胞能進一步活化了先天免疫系統,導致 T 細胞增殖。該研究結果也成為後來 CAR-M 細胞首次臨床試驗的基礎。

隨後,該研究團隊 Saar Gill 博士和 Michael Klichinsky 博士也創立 Carisma Therapeutics 來進一步開發 CAR-M,他們也成為全球第一個將 CAR-M 療法 CT-0508 進行第 1 期臨床試驗的公司。CT-0508 主要是標靶 HER-2 高表現腫瘤患者。

如果該候選藥物在臨床上獲得成功,Carisma Therapeutics 則計劃擴大其抗原和標靶產品組合。該公司已經在癌症免疫療法學會年會上發布了 CAR-M 與抗 PD1 療法聯合治療的臨床前數據。

這項第 1 期臨床試驗主要是測試 CT-0508 治療 HER2 陽性癌症患者的安全性和有效性,總共招募了 18 名患者,接受 CAR-M 細胞的輸注,研究預計將在 2021 年至 2023 年之間進行。

2021 年 3 月,第一位患者已經註射了 CAR-M 細胞。這項臨床研究不僅將測試該類型療法的安全性,還將測試 CAR-M 跨國製造和運輸整個流程。

Carisma Therapeutics 營運長 Debora Barton 博士謹慎地表示:「這需要所有的後群團隊都準備就緒,而且我們的籌備工作已全部就緒。但是,您知道暴風雪以及所有其他事件都可能發生,一切都有可能出錯,因此我們正在採取所有應對措施。」

Carisma Therapeutics 在 2018 年的 A 輪融資中籌集了 5300 萬美元,其中投資者有 Abbvie 和 HealthCap。隨後,該公司又透過擴展資金階段又籌集了 600萬美元。

在 2021 年 3 月初的 B 輪融資中,該公司又籌集了 4700 萬美元,作為B輪融資的一部分。其中,有 Symbiosis、Livzon Pharmaceutical Group 在此輪投資中。Abbvie 也進一步投資了這一輪,顯示他們對該新技術和療法的信心。

由於仍無法獲得 CAR-M 治療的臨床數據,除 Abbvie 以外,其他大型製藥公司都沒有冒險進行投資。

要注意的是,CAR-M並不是唯一有可能用於實體癌治療的技術。生物製藥公司也正在投資生產嵌合抗原受體自然傷手細胞(CAR-natural killer, CAR-NK),且已有相關研究臨床試驗指出,CAR-NK 有治療癌症的潛力。

文章出處:基因線上GENEONLINE

 


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